基于肠促胰素的血糖支配：未来 50 年的发展

肠促肠胃亦同（Incretin）是一类在食物营养成分物质兴奋下，由胃内激亦同蛋白还原激亦同的激亦同，可通过促进β蛋白的抗生亦同激亦同、诱发α蛋白不合适的肠胃升糖亦同激亦同、持续性胃排空及诱发肠胃等多个途径策划本机高血压二阶调节。

在从前的十年里面，基于肠促肠胃亦同的病患抗生亦同，有数肠胃高高血压亦值得注意小分子 1（GLP-1）小分子诱发和二小分子基小分子酶（DPP-4）抑药性品，缓解了对 2 改进型高血压的整体管理。现今的病患必需有数长效 GLP-1 小分子诱发、GLP-1 甘氨酸和基石抗生亦同以通常比例混搭的混还原药性品以及皮下脑的可长期以来施打 GLP-1 小分子诱发的微改进型渗透水泵。

今后，施打或排出 GLP-1 甘氨酸有确实被选为本质。此外，施打促 GLP-1 激亦同剂如通过 G 一氧化氮氨酸小分子、核法尼醇 X 小分子（FXR）以及 G 一氧化氮氨酸胆汁酸转录小分子（TGR5）现今仍在图表分析之前。

GLP-1 与其它胃肠激亦同如 YY 小分子、肠胃高高血压亦同、胃泌亦同、依赖性促抗生亦同（GIP）、肠促肠胃酶小分子、肠胃泌亦同，肾脏活性肠小分子（VIP）以及脑下垂体腺苷酸环化酶转录小分子（PACAP）的转化确实上升 GLP-1 上升高血压和体改进型的畸变。基于肠促肠胃亦同病患在其它信息技术的运用于也受到越来越多的关注，如 1 改进型高血压、糖代谢异常、糖尿病、多囊卵巢性疾病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪皮肤病（NASH）、甚至骨骼肌结核病病变等上都。

因此，在今后几年基于肠促肠胃亦同的病患确实不一定受到限制 2 改进型高血压。这一段话是 Diabetologia 时代周刊「今后 50 年」文艺活动卫报系列里面的一篇，以庆祝 Diabetologia 时代周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促肠胃亦同病患的「前世和今生」

基于肠促肠胃亦同病患的其发展是降糖新抗生亦同基石图表分析非常成功且具有代表性的例子。在认知图表分析里面发掘出，施打和低剂量后抗生亦同激亦同的上升量并不相同，随后发掘出这一物理现象的原因是肠促肠胃亦同 GIP 和 GLP-1 的依赖性。图表分析成果还原和制备了这些小分子激亦同并通过低剂量至 2 改进型高血压病变，由此发掘出了 GLP-1 的降糖活性。其后，DPP-4 抑药性品被确定为提高人体内 GLP-1 的有效途径。

今天，有并不相同类改进型的 DPP-4 抑药性品可以用到，尽管其结构设计和药性代动力学大为相似之处，但这些氟化的药性效学特性和外科大体相同。各种 GLP-1 甘氨酸已引入并不相同的延长模式（如交换、糖类侧链、二聚体氨酸大分子以及制备基于微球的缓效药性品）。

一般而言，GLP-1 甘氨酸可以分作短效（主要操纵餐后高血压）和长效（24 每隔兼顾活性、主要操纵短时间高血压及减少餐后高血压波动）两种药性品。并不相同 GLP-1 甘氨酸和 DPP-4 抑药性品的特性使得基于肠促抗生亦同的病患极为为个性化。

基于肠促肠胃亦同病患的机遇：现今只能注意到的

GLP-1 小分子诱发信息技术近来的其发展主要集里面在长效药性品（即每周或极为长每隔药剂一次）和极为加简便的给药性该系统及药剂笔通讯设备。现今，各种一周一次 GLP-1 小分子诱发早就被引进或属于化疗之前。鉴于其病患回廊狭窄，定义为降糖功效和胃胃过敏反应之间的平衡，相对来说除此以外的氟化，今后的长效 GLP-1 小分子诱发大幅度提高治果而过敏反应减少看来不太确实。

其它有数皮下脑的微改进型渗透水泵，只能连续 6 个月初或极为长每隔释放查理大帝那小分子。另外，有些国家有 GLP-1 甘氨酸和基石抗生亦同以通常比例混还原的混搭剂。这种混还原药性品与个别氟化相对来说优势在于整体上能极为好地操纵糖化血红一氧化氮（HbA1c）且较 GLP-1 小分子诱发单药性病患舒服过敏反应浮现部将极为低。

与开发长效氟化/药性品的近期比较应，全面探讨其病患潜能甚至短效 GLP-1 甘氨酸对于操纵餐后高血压也将被选为区域性。今后氟化的氙较短效药性品极为短仅 1 ~2 h，这些氟化确实作为长效 GLP-1 小分子诱发或甘氨酸对基石抗生亦同病患的补充。短效 GLP-1 甘氨酸的一个缺点是舒服和腹痛的浮现部将极为高。现今，一周一次的施打 DPP-4 抑药性品也正试图图表分析里面。

基于肠促肠胃亦同病患的机遇：现今还并未注意到的

给药性的新途径

低剂量 GLP-1 只能实质上使高血压恢复正常，且 GLP-1 甘氨酸具有过强的降高血压畸变，但皮射仍必须使许多病变高血压恢复正常。经过DPP-4 抑药性品病患，HbA1c

其它给药性方式有数：排出药性品，但肺里面 GLP-1 的渐进诱发畸变确实限制这种方式；嘴唇或直肠给药性，从前早就大为探讨，但不太确实在外科实践里面运用于；GLP-1 直接进到认知肺部（如腹腔或低剂量）的给药性途径在今后确实须要全面探讨。

提高人体内 GLP-1 激亦同是今后值得探讨的策略性。现今针对胃 L 蛋白 G 一氧化氮氨酸小分子（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性理论上只能操纵高血压，但操纵高血压有效的氟化稳定性负。其它必需有数营养成分预节省成本，主要是一氧化氮质化学物质。事实上，节食移植开刀人体内 GLP-1 浓度上升了约 5 – 10 倍，这强烈反对兴奋人体内 GLP-1 激亦同的理论依据，但是现今还并未发掘出理想的兴奋 L 蛋白激亦同 GLP-1 的方式。

可以想象，在今后 50 年，基因病患确实远超一个广泛的外科运用于亦同质。通过基因病患技术，肠胃高高血压亦同原通过基因病患技术（如依靠腺病毒）转移到其它类改进型的蛋白确实会所致人体内 GLP-1 激亦同升高。

GIP 小分子诱发和组胺

由于其只能提高餐后兴奋抗生亦同激亦同的认知依赖性，GIP 已被普遍认为作为一个潜在的降糖抗生亦同。然而，并不相同于 GLP-1，GIP 在 2 改进型高血压病变里面促抗生亦同激亦同依赖性不一定明显，甚至有报导 GIP 只能上升肠胃高高血压亦同亦同质。在高高血压动物模改进型里面，化学修饰的 GIP 甘氨酸具有一定的降高血压畸变，但并不会在 2 改进型高血压病变里面顺利进行试验中。

同时，在啮齿类动物模改进型里面，GIP 组胺只能缓解肠胃岛真诚阻止糖尿病其发展，但值得注意地，这类磷也亦然并未在高血压或糖尿病病变里面顺利进行试验中。鉴于 GIP 在促进抗生亦同激亦同和脂肪沉积上都不存在均相反的畸变，我们必须无疑 GIP 小分子诱发或组胺能充分发挥病患依赖性。

双/一氧化氮

除了 GLP-1 ， GIP 和其他小分子类激亦同也有降糖依赖性。在动物模改进型里面，转录肠胃高高血压亦同小分子只能缓解糖尿病和抗生亦同抵抗。虽然 GIP 和肠胃高高血压亦同在 2 改进型高血压和糖尿病病变里面的外科病患里面看来并不会平庸显露足够的证据，但在不久的今后这些激亦同与 GLP-1 联用确实被选为一种新的病患策略性。通过产生混还原小分子，各种小分子可以一氧化氮转录或阻断。如胃泌酸调节亦同不仅能转录 GLP-1 也能转录肠胃高高血压亦同小分子。混还原小分子的还原使抗生亦同对并不相同小分子的张力最优化。

三重诱发可依赖性于 GLP-1、GIP 和肠胃高高血压亦同小分子。理论上来说，重新组建小分子的依赖性应该很好，然而，由于个体激亦同依赖性的不确定性以及每种小分子过敏反应的叠加，调整混还原小分子结构设计使体改进型和高血压操纵远超最佳功效仍具有一定的单打独斗。另外的一个单打独斗是外科前图表分析向外科图表分析的交替，由于不存在物种的相似之处，在认知里面须要调整与并不相同小分子张力之间的平衡以远超最佳功效。

来自胃的其它抗生亦同病患途径

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确定为最重要的具有肠促肠胃亦同依赖性的激亦同，其它胃来源的物质也策划了糖和高能量二阶调节，从而被选为今后的病患途径。如取自 L 蛋白的激亦同小分子 YY（PYY）具有过强的诱发肠胃的畸变，确实为病患糖尿病和 2 改进型高血压提供另外的途径。相反，由胃ε蛋白激亦同的生长亦同，只能促进无家可归。

因此，拮抗生长亦同的依赖性确实被选为上升体改进型的有效策略性。其他胃肠激亦同，如胃泌亦同、肠胃泌亦同、大肠收缩亦同、肾脏活性肠小分子以及脑下垂体腺苷酸环化酶转录小分子在认知浓度下可以兴奋抗生亦同激亦同。因此，理论上这些激亦同可以用于 2 改进型高血压的病患。

近来有图表分析得出结论，高浓度胆汁酸与 GLP-1 浓度上升和高血压缓解有关，确实是通过酪氨酸胃内激亦同 L 蛋白的 FXR 和 TGR5 充分发挥依赖性。因此，这些小分子也确实被选为通过上升 GLP-1 的激亦同远超病患用以的潜在途径。再次，越来越多的证据得出结论胃肠胃的转变只能影响肠胃岛真诚和代谢。因此，调节胃细菌的组成也确实被选为今后 2 改进型高血压的病患策略性。

从节食移植手术病患专业知识里面发掘出的抗生亦同病患策略性

有大量 2 改进型高血压病变通过外科移植手术使高血压缓解，因此，有护士提显露外科移植手术可以作为 2 改进型高血压病变甚至一些强迫症糖尿病病变的有利的病患策略性。但难以实现介入病患屯移植手术期的死亡部将危险性、游离不良及其它肾衰竭，我们不一定普遍认为在今后 50 年节食移植手术将继续其发展被选为一种运用于领域病患大方式。然而，现今的节食移植手术只能指导直至的图表分析，即解码术后体内的的激亦同叠加情况的抗生亦同病患策略性。

到现今为止，图表分析中长期在于肠促肠胃亦同 GIP 和 GLP-1。探讨节食移植开刀高血压缓解的机制确实借以确定其它潜在的保守病患策略性的因亦同。这些机制有数胃肠激亦同激亦同的转变、胃胃游离和胆汁酸激亦同以及胃肠胃的叠加。此外，胃激亦同的蛋白因子，如成纤维蛋白生长因子 19 和 21，确实酪氨酸节食移植开刀高血压的缓解。用到药性理学方式看到移植手术所致其它因子的叠加确实会全面帮助缓解高血压和体改进型。

基于肠促肠胃亦同病患的确保安全情况

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 小分子诱发）的长期以来稳定性，发生肠胃腺炎、乳腺癌、脑癌、结肠癌、大肠炎和肝脏衰竭（saxagliptin 的一项实验里面）的潜在危险性已有引述。然而，在这上都图表再次仍标示出显露极为佳的危险性收益比。

基于肠促肠胃亦同病患的今后高血压

现今，基于肠促肠胃亦同的病患主要受到限制 2 改进型高血压，但各种图表分析早就标示出显露这些抗生亦同在其它高血压上都有极为为广阔的机遇。基于肠促肠胃亦同病患今后的一个确切高血压为糖耐量毁损（IGT）或短时间高血压毁损（IFG）。已有引述对于糖尿病和糖代谢毁损的群体，GLP-1 小分子诱发只能预防高血压的发生，病患每隔至少持续 1 或 2 年。

同时，也有为数众多试验性上会 DPP-4 抑药性品对糖代谢紊乱的个体有潜在的极为进一步。但 IFG 或 IGT 并不会公普遍认为真正的性疾病，因而也不会常规的抗生亦同病患指征，这也是这类群体抗生亦同病患的主要致使。鉴于高血压和 IFG/IGT 的定义大为主观，这种较绝对的分类方式在今后须要反思。

孵化期高血压病史的妇人、多囊卵巢性疾病妇人、其它 2 改进型高血压的高危群体以及另一类性疾病 NAFLD 和 NASH 也确实从肠促肠胃亦同病患里面得益。

现今，糖尿病的发生和广为流传早就远超了广为流传病的高度。GLP-1 小分子诱发近来在均国家被批文用于病患糖尿病，直至也有极为多这上都的运用于。GLP-1 小分子诱发除此以外的剂量和剂改进型能否上升体改进型将断言其为糖尿病的终生病患方式。这种病患的潜在极为进一步（长期以来体改进型上升、阻止高血压和高血压肾衰竭有数心肾脏惨案）需在大改进型外科实验里面全面试验中。但性疾病早期的群体平庸显露的极为进一步确实不一定在晚期秘密组织细菌感染早就其发展到与此相反时浮现。

近来的一些图表分析得出结论，可以作为 1 改进型高血压病变抗生亦同病患的辅助病患缓解病变高血压操纵。这种重新组建病患在今后 50 年确实只能继续用到还将衡量在其它上都确实大为提高，如免疫病患或诱导抗生亦同给药性该系统。

基于肠促肠胃亦同病患的各种心肾脏结局的图表分析现今正试图顺利进行。如果这些图表分析结果标示出有心肾脏上都的得益，即使高血压不会明显相似之处，基于肠促肠胃亦同的抗生亦同确实在结核病病患里面运用于广泛。然而，到现今为止已完成的心肾脏结局试验性并未标示出显露 DPP-4 抑药性品有明显的肝脏维护依赖性，均原因确实是图表分析外观设计、病人必需和试验性持续每隔的局限性。长期以来病患或 GLP-1 甘氨酸确实也平庸如此现在还亦然不明确。

再次，骨骼肌结核病病变今后确实被选为基于肠促肠胃亦同病患的一个高血压。大量的图表分析证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他骨骼肌结核病性疾病的动物模改进型里面秘密病理和功能得到缓解。近来，也有引述帕金森病病变的梦境和运动障碍也大为缓解，从而上会基于肠促肠胃亦同疗法在这一信息技术的病患潜能。

如何全面提高肠促肠胃亦同信息技术今后的图表分析？

自 GLP-1 首次确定为抗生亦同促泌剂已从前 30 年。许多认知学的认识和病患方式来自于一些基石图表分析。然而，有关 GLP-1 广泛的免疫学畸变里面许多新情况将在今后得到解析。今后 50 年，我们决心注意到极为多基于 GLP-1 及相关小分子特性的病患方式，随着高血压的范屯扩展到而不再仅限于降糖病患，根据病变的须要必需最佳的病患方式。从前早就浮现了许多令人惊叹的结果，今后一些意料之外的发掘出确实极为加促进该信息技术的全面其发展。

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撰稿： 杨茜